1. Tổng quan:

Theo thống kê của GLOBOCAN năm 2020, tình hình mắc và tử vong do ung thư trên toàn thế giới đều có xu hướng tăng. Tại Việt Nam, ước tính có 182.563 ca mắc mới và 122.690 ca tử vong do ung thư. Cứ 100.000 người thì có 159 người chẩn đoán mắc mới ung thư và 106 người tử vong do ung thư.

Những bệnh ung thư phổ biến ở nước ta: các ung thư phổ biến ở nam giới (chiếm khoảng 65.8% tổng các loại ung thư) gồm ung thư gan, phổi, dạ dày, đại trực tràng, tiền liệt tuyến. Ở nữ giới, các bệnh ung thư phổ biến (chiếm khoảng 59.4% tổng các loại ung thư) gồm ung thư vú, phổi, đại trực tràng, dạ dày, gan. Chung cho cả 2 giới các loại ung thư phổ biến là ung thư gan, phổi, vú, dạ dày và đại trực tràng.

Việc nhận định kết quả các TM để đi đến kết luận bệnh lý ung thư hay không là tương đối phức tạp (đặc biệt là trong giai đoạn sớm hay “vùng xám”. Khác hẳn, các tiêu chí chẩn đoán bệnh lý đái tháo đường có phần dễ dàng hơn, chẳng hạn, theo hiệp hội đái tháo đường Hoa Kỳ (ADA) tiêu chuẩn chẩn đoán ĐTĐ (01/2023), được xác định theo 4 tiêu chí sau: 1. Glucose máu lúc đói ≥ 7,0 mmol/L hoặc 2. Glucose máu tại thời điểm 2h sau nghiệm pháp dung nạp glucose đường uống (OGTT) ≥ 11,1 mmol/L hoặc 3. Trị số HbA1c ≥ 6,5% (48 mmol/mol) hoặc 4. Glucose máu ngẫu nhiên ≥ 11,1 mmol/L.

Hiện nay tại các bệnh viện và các trung tâm khám chữa bệnh trong cả nước đã và đang triển khai định lượng các TM cho cả bệnh nhân và cả người có yêu cầu khám sức khỏe tăng lên rất rõ rệt. Nhận định kết quả các TM là vấn đề thận trọng và có cái nhìn bao quát trước khi đưa ra kết luận cuối cùng.

2. Khái niệm về dấu ấn ung thư (Tumor marker: TM)

a. Định nghĩa TM: là những chất được sản xuất bởi các tế bào ung thư hoặc bởi các tế bào từ các mô bình thường trong cơ thể, xuất hiện một cách tự nhiên và có thể xác định được trong huyết thanh, huyết tương, nước tiểu, các dịch trong cơ thể hoặc các tổ chức, giúp đánh giá, tiên lượng hoặc theo dõi đáp ứng trong quá trình điều trị cho bệnh nhân ung thư.

b. Tiêu chuẩn một TM lý tưởng:

Người ta luôn hướng tới một TM lý tưởng với các tiêu chí sau:

- Đặc hiệu tổ chức: khác với phân tử do tế bào lành tổng hợp ra

- Đặc hiệu cơ quan: chỉ điểm được cơ quan bị ung thư

- Được giải phóng từ các tế bào khối u vào các dịch có thể thu nhận được, phân bố trong: huyết thanh, huyết tương, nước tiểu và các dịch

- Nồng độ trong bệnh phẩm phản ánh được tình trạng và tiến triển của khối u.

- Phát hiện được ở nồng độ thấp do đó có khả năng phát hiện sớm được bệnh.

- Có độ nhạy đạt 100% và độ đặc hiệu 100%.

Hiện nay chưa có và không tồn tại một TM đạt các tiêu chuẩn đã nêu trên

c. Lý do không tồn tại một TM lý tưởng:

+ TM không phải là đặc trưng riêng của tế bào ung thư. Tế bào bình thường có thể sản xuất và bài tiết nhiều loại TM, do đó mỗi phương pháp định lượng mới phải xác định khoảng tham chiếu cho mỗi TM.

+ Độ đặc hiệu của TM không phải là sự có mặt trong khối u ác tính, mà là ở nồng độ của TM đo được

+ Có sự hạn chế về độ đặc hiệu và độ nhạy:

Tumor marker có độ nhạy và đặc hiệu không cao do: không phải chỉ tế bào ung thư mới sản xuất được TM; và số lượng tế bào giữa khối u lành và khối u ác tính khác nhau. Vì tế bào khối u tổng hợp TM khi tế bào càng nhiều (tức là kích thước khối u càng lớn) thì nồng độ TM càng tăng. Ngoài ra, TM được phóng thích vào máu và được phân tích từ máu, nên nồng độ TM phụ thuộc vào mạch tân tạo, vị trí nội bào và cơ chế phóng thích. Hình ảnh trên thực tế lâm sàng như sau:

3. Một số nguyên tắc sử dụng & biện luận xét nghiệm dấu ấn ung thư (TM)

3.1. Nguyên tắc 1: Loại trừ các trường hợp dương tính không do ung thư (ví dụ các trường hợp suy gan, suy thận nồng độ dấu ấn ung thư trong máu có thể tăng)

3.2. Nguyên tắc 2: Mức tăng nồng độ dấu ấn ung thư

3.3. Nguyên tắc 3:Theo dõi động học nồng độ giữa các lần xét nghiệm (Cần thực hiện xét nghiệm trên cùng một hệ thống máy để đảm bảo sự thống nhất)

+ Trong chẩn đoán: khi nồng độ dấu ấn ung thư thay đổi tăng hoặc giảm 25% là có ý nghĩa lâm sàng

+ Trong theo dõi điều trị: mức thay đổi 50% là có ý nghĩa lâm sàng

3.4. Nguyên tắc 4: Phối hợp các xét nghiệm trong cùng một bộ để tăng độ nhạy và độ đặc hiệu:

+ Ví dụ: Phối hợp CEA, CYFRA 21-1,NSE, ProGRP, SCC trong ung thư phổi

+ Ví dụ: Phối hợp AFP + PIVKA-II trong ung thư gan

3.5. Nguyên tắc 5: Chú ý đến các yếu tố gây nhiễu

Sau đây sẽ cụ thể hơn về mỗi nguyên tắc:

Nguyên tắc thứ 1: Loại trừ dương tính không do ung thư

Khi nhận thấy các kết quả TM cao hơn so với khoảng tham chiếu, chúng ta phải loại trừ không do ung thư (dương tính giả), Ví dụ một số Tumor marker sau cho thấy:

(Clinical value of tumor markers- Rafael Molina, Xavier Filella, J. M. Augé, J. M. Escudero)

Loại yếu tố nhiễu làm tăng trị số TM (tăng không do ung thư - dương tính giả)

Một số nguyên nhân phải kể đến:

Suy Gan, Thận: có thể thấy phần lớn TM tăng 1.5 x 2 lần ngưỡng tham chiếu.

Tăng bilirubin máu; Sử dụng một số thuốc, thực phẩm chức năng… có thể gây tăng: CA 72-4, Cyfra 21-1, …

Bệnh gout, điều trị Corticoid …. Có thể gây tăng CA 72-4.

Hút thuốc: CEA tăng 5-7% 10-15 ng/mL

     Tan máu: NSE tăng cao

     Tràn dịch các màng: CA 125 có thể tăng x 10-40 giá trị tham chiếu

     Viêm gan, có thai, … : AFP tăng cao

     Bệnh vảy nến: SCCA tăng

Nguyên tắc 2: Mức tăng của nồng độ dấu ấn ung thư

Sau khi rà soát các nguyên nhân và loại trừ các yếu tố có thể gây tăng trị số TM (dương tính giả) theo nguyên tắc 1, sẽ biện luận tiếp dựa trên Mức tăng của nồng độ của TM.

Ví dụ AFP, giá trị tham chiếu là 7 ng/mL nhưng nếu nồng độ AFP > 40 ng/mL và loại trừ những trường hợp dương tính không do ung thư thì GS Molina kết luận 98% khả năng là ung thư.

(Prof.Rafael Molina - Oncobiology Unit, Clinical Biochemistry and Molecular Genetics Laboratory -Hospital Clínico de Barcelona)

Nguyên tắc 3: Theo dõi động học dấu ấn ung thư

1. Không chỉ xem xét kết quả dấu ấn ung thư tăng trong một lần XN. Khi nghi ngờ, nên XN tiếp 2 - 3 lần cách nhau một thời gian lớn hơn thời gian bán hủy của dấu ấn đó (đa số là 15 – 20 ngày)

2. Nếu nồng độ tăng liên tục (lớn hơn hệ số biến thiên giữa các lần định lượng) (trên giới hạn tham chiếu) thì nhiều khả năng là ung thư, vì nó phản ánh sự tăng trưởng của khối u.

3. Nếu nồng độ không đổi hoặc có xu hướng giảm thì nên chú ý vào những bệnh có nguồn gốc không ác tính.

Ví dụ áp dụng cho quá trình hỗ trợ chẩn đoán

Nồng độ dấu ấn ung thư tăng ≥ 25% so với lần xét nghiệm trước. Với ít nhất 1 dấu ấn có nồng độ cao bất thường

Ví dụ cho nguyên tắc 3: Theo dõi động học dấu ấn ung thư

- Bệnh nhân a có nồng độ giữ đều trên mức bình thường, có thể do nhiều nguyên nhân (hút thuốc, bệnh gan, suy thận…) - Đây là trường hợp không phải ung thư nhưng nồng độ CEA tăng cao nhất mà trước giờ nhóm nghiên cứu gặp (trong khi nếu nồng độ CEA> 15 – 20 ng/mL thì nhiều khả năng là ung thư)

- Bệnh nhân b có nồng độ CEA tăng dần biểu hiện khả năng ung thư tái phát

Ví dụ áp dụng cho quá trình hỗ trợ chẩn đoán

Theo dõi động học dấu ấn ung thư trong quá trình theo dõi điều trị

1. Luôn xác định nồng độ dấu ấn ung thư trước khi điều trị

2. Thời điểm thực hiện lại xét nghiệm

Xạ trị: 2, 3 tuần sau khi xạ trị

Hóa trị: sau mỗi chu ký hóa trị

Điều trị với nội tiết tố: sau mỗi 2 tháng

Phải thực hiện XN trên cùng một hệ thống phân tích để đảm bảo sự thống nhất

Theo dõi động học dấu ấn ung thư trong đánh giá đáp ứng điều trị

3. Đáp ứng điều trị khi nồng độ TM giảm ít nhất 50% so với mức cơ sở trong hai lần đo liên tiếp, nồng độ ở lần đo sau bằng một nửa lần đo trước đó

Theo dõi động học dấu ấn ung thư trong đánh giá tái phát

4. Bệnh ung thư tiến triển khi nồng độ TM tăng ít nhất 50% so với mức cơ sở hoặc mức nồng độ trước đó trong hai lần đo liên tiếp (tức là tăng khoảng 100%, không phụ thuộc vào phương pháp điều trị được sử dụng).

Xét nghiệm TM có thể giúp phát hiện tái phát sớm hơn 3, 4 tháng trước khi chẩn đoán hình ảnh hoặc triệu chứng lâm sàng cho thấy biểu hiện tái phát.

Khuyến cáo của Hội hóa sinh lâm sàng về xét nghiệm Dấu ấn ung thư

Nguyên tắc 5: chú ý yếu tố gây nhiễu

Trong nhiều thập kỷ và cho đến gần đây, chuột được sử dụng rộng rãi trong sản xuất kháng thể đơn dòng (MAbs). Nhưng các phương pháp điều trị không hiệu quả như các bác sĩ đã hy vọng. Một vấn đề là bệnh nhân phản ứng với các kháng thể của chuột như thể chúng là một chất lạ và tạo ra một bộ kháng thể mới đối với các kháng thể của chuột, được gọi đây là “phản ứng HAMA”, đề cập đến sự phát triển của Kháng thể chống chuột ở người (HAMA). HAMA cũng có thể làm giảm hiệu quả điều trị hoặc tạo ra phản ứng trong tương lai nếu bệnh nhân được điều trị tiếp theo có chứa kháng thể chuột. Sự tồn tại của HAMA có thể làm phức tạp các phép đo trong phòng xét nghiệm. Can thiệp HAMA có thể cho kết quả xét nghiệm miễn dịch dương tính hoặc âm tính giả. Giao thoa bắc cầu HAMA tạo ra kết quả cao hơn một cách giả tạo vì HAMA liên kết với các kháng thể cố định của chuột thay cho chất nền, sau đó các kháng thể được đánh dấu thứ cấp sẽ liên kết với HAMA và tạo ra tín hiệu dương tính giả mạo về sự hiện diện của chất nền.

4. Kết luận:

Do các TM có độ đặc hiệu và độ nhạy không cao. Trong nhận định kết quả để có kết luận cuối cùng, nhất là các trường hợp kết quả TM nằm trong vùng nghi ngờ cần xem xét kỹ lưỡng và 5 nguyên tắc nêu trên hy vọng sẽ góp phần nhỏ trong nhận định bệnh ung thư khi sử dụng các tumor marker.

Hình dưới là một số TM cho một số ung thư thường gặp:

Tài liệu tham khảo:

1. American Diabetes Association Standards of Care in Diabetesd 2023, Volume 46
2. Clinical value of tumor markers Current status and future prospects III (2014)- Rafael Molina, Xavier Filella, J. M. Augé, J. M. Escudero - Oncobiology Unit, Clinical Biochemistry and Molecular Genetics Laboratory- Hospital Clínico de Barcelona (2014)
3. The National Academy of Clinical Biochemistry (NACB)-Laboratory Medicine Practice Guidelines- Use of Tumor Markers in Clinical Practice: Quality Requirements - Edited by Catharine M. Sturgeon and Eleftherios Diamandis (2009)
4. False Elevation of Serum CA-125 Level Caused by Human Anti-Mouse Antibodies – Roger L. Bertholf. Annals of Clinical & Laboratory Science, vol. 32, no. 4, 2002.

TS.BS. Bùi Tuấn Anh- Khoa Hóa sinh, BV Bạch Mai